ГлавнаяО заболеванииДиетаКонсультацияРецептыФорумБлогиМастерклассНовостиФКУ АкадемияКонтакты
2017-03-12

Основные европейские принципы диагностики и лечения больных фенилкетонурией

Полный текст

The Lancet Diabetes & Endocrinol 2017

Опубликовано 9 января 2017 г

 

Key European guidelines for the diagnosis and management of patients with phenylketonuria

Prof Francjan J van Spronsen, MD'Correspondence information about the author Prof Francjan J van SpronsenEmail the author Prof Francjan J van Spronsen, Annemiek MJ van Wegberg, MSc, Kirsten Ahring, MSc, Amaya Bélanger-Quintana, MD, Prof Nenad Blau, PhD,Annet M Bosch, MD, Alberto Burlina, MD, Prof Jaime Campistol, MD, Prof Francois Feillet, MD, Maria Giżewska, MD, Stephan C Huijbregts, PhD, Shauna Kearney, MSc, Prof Vincenzo Leuzzi, MD, Francois Maillot, MD, Prof Ania C Muntau, MD, Prof Fritz K Trefz, MD, Margreet van Rijn, PhD, Prof John H Walter, MD, Prof Anita MacDonald, PhD Published:09 January 2017

  • The Lancet Diabetes & Endocrinol 2017

 

Обработка материала - Елена Погребная

…Диета (при фенилкетонурии) выступает основой лечения, хотя некоторые пациенты могут чувствовать улучшение от приема тетрагидробиоптерина (ВН4). Концентрация фенилаланина в необработанной крови является решающим фактором в лечении больных фенилкетонурией. Если концентрация фенилаланина в крови менее 360 мкмоль/л, нет необходимости во вмешательстве. Лечение рекомендуется до 12 лет, если концентрация фенилаланина в крови составляет от 360 мкмоль/л до 600 мкмоль/л, а лечение в течение всей жизни рекомендуется, если концентрация составляет более 600 мкмоль/л. Для женщин, планирующих беременность или во время беременности (материнская фенилкетонурия), концентрации фенилаланина в необработанной крови более 360 мкмоль/л, должны быть снижены. Целевые концентрации при лечении являются следующими: 120-360 мкмоль/л для детей в возрасте 0-12 лет и для материнской фенилкетонурии и 120-600 мкмоль/л для не беременных женщин старше 12 лет. Минимальные требования к лечению и дальнейшее медицинское наблюдение пациентов с фенилкетонурией определяются в соответствии с возрастом, склонностью к лечению, а также в соответствии с клиническим состоянием. Диетологический, клинический и биохимический надзор необходим для всех пациентов, независимо от терапии.

Вступление

Фенилкетонурия – это редкое аутосомно-рецессивное врожденное нарушение метаболизма фенилаланина, которое встречается у 1 из 10000 новорожденных в Европе. Дефицит печеночного фермента фенилаланингидроксилазы приводит к полной или частичной невозможности преобразовывать фенилаланин (из рациона или вследствие катаболизма белков в организме) в тирозин, следствием чего может стать высокая концентрация фенилаланина в крови, который проходит гематоэнцефалический барьер, негативно влияя на развитие и функции мозга. Доступные методы лечения направлены на снижение концентрации фенилаланина в крови, который считается суррогатным маркером концентрации фенилаланина в мозге. Но, патофизиология фенилкетонурии полностью не изучена. В случае отсутствия лечения, клиническими проявлениями фенилкетонурии является неизлечимая умственная отсталость, микроцефалия, поведенческое отклонение, психиатрические симптомы, двигательные расстройства, болезненное поведение, эпилептические приступы и экзематозные высыпания. В случае диагностирования заболевания в раннем возрасте с немедленным началом лечения, большинство пациентов демонстрируют нормальное развитие, хотя могут быть нейропсихологические, поведенческие и социальные расстройства. Диетотерапия состоит в введении диеты с ограничением фенилаланина, природного белка в сочетании с пищевыми добавками без фенил-аминопропионовой кислоты, которые содержат L-аминокислоты, и пищей с низким содержанием белка. Некоторые пациенты с фенилкетонурией имели реакцию на тетрагидробиоптерин (ВН4), главный природный кофермент фенилаланингидроксилазы, который действует в качестве фармацевтического шаперона (назначается как сапроптерина дигидрохлорид), снижая концентрацию фенилаланина в крови и повышая толерантность к диетическому фенилаланину. В некоторых странах (чаще не европейских), гликомакропептид казеина или большие нейтральные аминокислоты используются для лечения, но безопасность и эффективность таких стратегий лечения требует дальнейших исследований.

Диагностика, начало и продолжительность лечения

…Как правило, дефицит фенилаланингидроксилазы классифицируется как легкая, умеренная или тяжелая (классическая) фенилкетонурия. Эта классификация обычно базируется на самой высокой концентрации фенилаланина в необработанной крови после клинического диагноза или при скрининге новорожденных. Но сейчас образцы крови для скрининга новорожденных можно отобрать до пика концентрации фенилаланина без лечения. Так как время забора образцов ограничивает использование традиционных классификаций тяжести, предлагается новая классификация на основе того, что пациенты с дефицитом фенилаланингидроксилазы, которые поддерживают концентрацию фенилаланина в крови в рекомендуемом диапазоне, не требуют лечения, должны придерживаться диеты или принимать ВН4, или обоих.
Скрининг новорожденных, направленных на выявление фенилкетонурии, удовлетворяет всем критериям, включительно в соотношении расходов и прибыли.
…Для всех детей с гиперфенилаланинемией, необходимо исключить дефицит ВН4 и заболевания печени, потому что они требуют другой стратегии лечения. До начала лечения или приема ВН4 надо, чтоб были взяты образцы крови на птерин, моча, а также была проверена активность дигидроптеридинредуктазы методом диагностики с использованием сухой капиллярной крови. Кроме того, можно использовать 24-часовый нагрузочный тест ВН4, особенно если время до получения результатов анализа птерина и активности дигидроптеридинредуктазы не определено. Всех детей с неврологическими проблемами неизвестного происхождения следует проверить на наличие дефицита ВН4, даже с незначительным повышением концентрации фенилаланина в крови.
Для пациентов с фенилкетонурией каждые 4 недели задержки начала лечения приводят к снижению интеллекта примерно на четыре пункта, подчеркивая, что неврологические проблемы начинаются в ранний период после рождения. Таким образом, обязательно необходимо организовать скрининг новорожденных и направлять их в центры фенилкетонурии (генетические центры), чтоб начать лечение не позже 10-ти дневного возраста.
Существует консенсус, касательно того, что пациенты с концентрацией фенилаланина в необработанной крови менее 360 мкмоль/л не нуждаются в лечении и что лечение необходимо для пациентов с концентрацией фенилаланина свыше 600 мкмоль/л. Необходимость лечения для концентрации фенилаланина от 360 мкмоль/л до 600 мкмоль/л до конца не определена.
Проводились исследования пациентов с концентрацией фенилаланина в указанном диапазоне. Мнения исследователей о необходимости лечения разделились. Авторы статьи склоняются к тому, что необходимо ...начать лечение всех детей, у которых концентрация фенилаланина составляет более 360 мкмоль/л. Эта рекомендация не полностью обоснована, потому что необходимо получить дополнительную информацию, чтоб разработать соответствующие рекомендации.

Что касается продолжительности лечения, мы рекомендуем начать лечение до 12-летнего возраста для тех детей, которые не проходили лечения с концентрацией фенил-аланина между 360 мкмоль/л и 600 мкмоль/л при условии, что в дальнейшем фенилаланин в крови остается на уровне менее 600 мкмоль/л без лечения. Мы предлагаем это определение из-за недостаточного количества доказательств и необходимость соответствующего метаболического контроля, чтоб сохранить когнитивные функции, особенно в течение первых 12 лет жизни.

Женщинам, которые не проходили лечения, с концентрацией фенилаланина свыше 360 мкмоль/л, необходимо пройти обследование во время беременности с целью снижения концентрации фенилаланина до менее, чем 360 мкмоль/л. Пациентам с концентрацией фенилаланина свыше 600 мкмоль/л обязательно необходимо продолжать лечение до достижения совершеннолетия (18 лет), но необходимость продолжения лечения во взрослом возрасте поставлена под сомнение. Результаты исследований, обобщенные в систематическом обзоре, показывают, что при лечении фенилкетонурии у взрослых на ранней стадии (лечение продолжено или прекращено) (как правило, более 600мкмоль/л), отмечаются значительные оптимальные результаты в сравнении со здоровыми людьми, в том числе дефицит исполнительной функции, проблемы с концентрацией внимания, снижение вербальной памяти, расстройство речи, нарушение настроения, социальные и эмоциональные проблемы. Являются ли эти оптимальные результаты следствием неправильного лечения во взрослом, подростковом возрасте или даже ранее, достоверно неизвестно. У взрослых пациентов, которые прошли лечение фенилкетонурии на ранних стадиях (лечение продлено или прекращено), как правило, можно отследить четкую связь между параллельными концентрациями фенилаланина в крови и некоторыми аспектами функционирования мозга, метаболизма мозга, а также отличиями в миелинизации, в соответствии (исследованиям) Франсин ван Спронсен и других. Взрослые пациенты с фенилкетонурией, которые больше не соблюдают диету с ограничением фенилаланина, могут иметь неврологические осложнения и потерять зрение, что можно откорректировать или даже излечить после возобновления лечения.

У взрослых пациентов, которые продолжают лечение фенилкетонурии, согласно результатам опроса, касающегося качества жизни, качество жизни находится на удовлетворительном уровне, с улучшением качества жизни и здоровья у некоторых пациентов, которые вернулись к диете с низким уровнем фенилаланина после прекращения лечения фенилкетонурии. …На основании данных (разработанного опросника) мы рекомендуем пожизненное лечение для пациентов с концентрацией фенилаланина свыше 600 мкмоль/л, хотя отмечаем, что лечение с соблюдением диеты требует значительных усилий от пациента.

Цели лечения

По результатам исследований у детей в возрасте до 12 лет, была предложена безопасная верхняя целевая концентрация фенилаланина в крови 320 мкмоль/л и 420 мкмоль/л. Но некоторые исследователи отметили, что ...средняя концентрация 400 мкмоль/л представляла повышенный риск при IQ менее 85. Некоторые данные также демонстрируют более благоприятные результаты, если средняя концентрация фенилаланина в крови составляем менее 240 мкмоль/л, а не 360 мкмоль/л (средний возраст менее 12 лет). Сообщается о лучшем выполнении заданий пациентами с фенилкетонурией в нейропсихологическом аспекте, если концентрация фенилаланина в крови составляет менее 240 мкмоль/л, чем у пациентов с концентрацией в диапазоне от 240 мкмоль/л до 360 мкмоль/л (средний возраст менее 12 лет).

…с учетом общих фактических данных, мы рекомендуем показатель 360 мкмоль/л в качестве верхней целевой концентрации фенилаланина в крови для первых 12 лет жизни. Данных о подростках и взрослых пациентов недостаточно, поэтому необходимо и да-лее собирать информацию… Используя (имеющуюся) информацию… мы рекомендуем показатель 600 мкмоль/л в качестве верхней целевой концентрации фенилаланина в крови для всех людей, старше 12 лет. Однако, Американская коллегия медицинской генетики и геномики рекомендует показатель 360 мкмоль/л в качестве верхней целевой концентрации фенилаланина для взрослых пациентов с фенилкетонурией. Верхний порог 360 мкмоль/л основан на мета-анализе… важность которого признается исследователями, но считается, что необходимо учитывать систематическую ошибку оценки из-за смены IQ и смены индивидуального IQ в течении длительного времени. Кроме того, не следует переоценивать эффект метаболического контроля на IQ взрослого пациента, как нейрокогнитивный показатель. В зрелом возрасте целевая концентрация фенилаланина должна определяться, базируясь на концентрации фенилаланина в зрелом возрасте.

Учитывая, что абсолютная концентрация фенилаланина является наиболее важным фактором при выборе стратегии лечения, результаты измерения фенилаланина должны быть точными. Точность анализаторов аминокислот, высокоэффективной жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии установлена, но концентрация фенилаланина при измерении методом диагностики с использованием сухой капиллярной крови на 8-26% ниже, чем в образцах с венозной кровью. Данные, полученные в течение нейрокогнитивных исследований, в значительной мере основаны на концентрации фенилаланина в плазме, в то время, как в обычной практике используют метод диагностики с использованием сухой капиллярной крови. В утверждениях мы рассматриваем верхние целевые концентрации фенилаланина, в то время, как опубликованная работа представляет усредненные показатели. Из этого следует, что утверждения являются более четкими, чем результаты исследований. Однако, эту разницу можно компенсировать другими факторами, например, метод диагностики с использованием сухой капиллярной крови вместо концентрации фенилаланина в плазме, не проверяя концентрацию фенилаланина в крови после ночного голодания, то есть в момент наивысшей концентрации за сутки. Мы рекомендуем брать образцы фенилаланина в крови в одно и то же время суток и при тех же самых условиях питания для каждого отдельного пациента. Необходимо обращать внимание на другие маркеры, такие, как соотношение фенилаланин-тирозин или изменения концентрации фенилаланина. Также есть необходимость определять дополнительные преимущества, кроме измерения фенилаланина в крови, в частности потому, что концентрация тирозина значительно изменяется в течении суток.

Практические вопросы при диетотерапии и применения ВН4

Ограничение фенилаланина в рационе питания является основой лечения. Стратегия лечения состоит из трех частей: ограничение природного белка с учетом индивидуальной переносимости фенилаланина, пищевые добавки без фенилаланина, которые содержат L-аминокислоты (обычно с добавлением витаминов и минералов) для удовлетворения потребности в белке и небелковых соединениях, а также продукты с низким содержанием белка для удовлетворения энергетических потребностей организма.

Невзирая на то, что у нас есть многолетний опыт работы с диетологическим лечением, только с 2008 года введение сапроптерина гидрохлорид получило фактическую основу, а не было основано на опыте. Но пробелы в важных фактических данных существу-ют до сих пор в нескольких вопросах. Пациенты с наиболее тяжелым дефицитом фенилаланингидроксилазы, как правило, ежедневно принимают менее 350 мг фенилаланина и, поэтому, качество аминокислотных добавок имеет очень важное значение. Общее потребление белка должно соответствовать безопасному уровню потребления белка для соответствующего возраста (FAO/WHO/UNU 2007) дополнительно с 40% L-аминокислот, учитывая природный белок или добавки, в соответствии с рекомендациями FAO/WHO/UNU 2007, используя идеальную массу тела для расчета дозировки (для пациентов старше 18 лет и взрослых)

[(идеальная масса тела (кг) х 0,8) – потребление натурального белка (г)] х 1,4 = доза (г)

Этот расчет включает дополнительные 20% аминокислот, чтоб компенсировать так называемое усвоение незаменимых аминокислот и еще 20% L-аминокислот для оптимизации эффекта L-аминокислот на уровень фенилаланина в крови. Если принимать неверные дозы L-аминокислот, то эти аминокислоты снижают скорость синтеза белка, а белковый обмен стает катаболизмом. В условиях катаболизма белка, фенилаланин не только не используется для синтеза белка, а также высвобождается, что провоцирует увеличение концентрации. Таким образом, L-аминокислоты снижают концентрацию фенилаланина в крови.

Аминокислотные добавки могут вызывать желудочно-кишечные расстройства (боли в животе, понос, запор) у детей младшего возраста. У взрослых пациентов прием увеличенных доз аминокислот в течении всей жизни связывают с протеинурией и снижением скорости клубочковой инфильтрации. Аминокислотные добавки необходимо принимать равномерно три раза в день, чтоб минимизировать скачки концентрации фенилаланина в крови (данные рекомендации касаются подростков и взрослых).

Продукты с низким содержанием белка должны содержать не более 50 мг фенилаланина в 100 г сухого продукта. Фрукты и овощи (за исключением картофеля), что содержать менее 75 мг фенилаланина на 100 г продукта, не имеют негативного влияния на контроль фенилаланина в крови и могут быть включены в рацион без ограничений (принципы так называемой "Английской" диеты).

Оптимальное количество тирозина в рационе с низким содержанием фенилаланина остается неизвестной, но дополнительные добавки вместе с аминокислотными добавками не являются положительным фактором. На данный момент нельзя говорить об эффективности лечения с использованием больших нейтральных аминокислот или гликомакропептидов из-за недостаточного количества доказательств.

С учетом того, что заболевание и повышенная температура тела вызывают увеличение катаболизма и повышение концентрации фенилаланина в крови, необходимо включать (дополнительно принимать) аминокислотные добавки и удовлетворять энергетические потребности при наличии инфекции. Жаропонижающие препараты или анальгетики, такие, как парацетамол и ибупрофен, необходимо принимать (во время болезни), чтоб снизить температуру тела и улучшить аппетит.

Аспартам (Е951) – это интенсивный подсластитель, который на 50% состоит из фенилаланина и которого необходимо избегать пациентам с ФКУ. В неотаме, искусственном подсластителе, подобном аспартаму, содержание фенилаланина аналогично, но со сниженной биодоступностью. Некоторые лекарства содержат аспартам (например антибиотики), поэтому возможно проходить ими только короткий курс лечения, если нет доступной альтернативы (этим лекарствам).

Пациенты с ФКУ, особенно с высокой остаточной активностью фенилаланингидроксилазы, могут иметь реакцию на прием ВН4 со значительным повышением толерантности к фенилаланину, снижением концентрации фенилаланина в крови… Все пациенты сдают анализ на реактивность ВН4 по генотипу или с нагрузкой ВН4. …В неонатальном периоде, чтоб избежать задержек в диетотерапии, рекомендуется проходить 24-часовой нагрузочный тест вместо 48-часового до начала диеты. Лечение ВН4 следует назначать только в случаях доказанной долгосрочной реактивности ВН4, которая проявляется в виде увеличения количества природного белка на 100% и более, либо в улучшенном биохимическом контроле (фенилаланин более 75% в целевом диапазоне), а также которая может быть подтверждена исследованиями лечения с ВН4 (до 6 месяцев). Процесс лечения начинается с 10-20 мг ВН4 на кг массы тела, потребление природного белка увеличивается (с учетом рекомендаций диетолога), доза ВН4 корректируется, прием аминокислотных добавок, соответственно снижается, в то время, как концентрация фенилаланина в крови, как и ранее, поддерживается в целевом диапазоне. Лечение с ВН4 необходимо прекратить, если концентрация фенилаланина превышает целевой порог без реакции на дозировку ВН4. Если состояние питания ухудшается (например, ожирение или дефицит питательных веществ), следует рассмотреть вопрос прекращения лечения с ВН4. Лечение с ВН4 можно применять во время беременности, но только если женщина имеет отзыв на ВН4, а одна диетотерапия не дает результатов.

Дальнейшее врачебное наблюдение и соблюдение установленного режима терапии

Лечение и дальнейшее врачебное наблюдение за пациентами должно проводиться в специализированных метаболических центрах опытным терапевтом или педиатром-метаболистом, диетологом, а также совместно со специализированной метаболической лабораторией. …Дальнейшее врачебное наблюдение включает отбор проб крови в домашних или амбулаторных условиях, частота которых зависит от возраста. Различные жизненные события, такие как смена школы, работа или самостоятельная жизнь, а также уровень склонности к лечению (например, в подростковом возрасте) могут вызвать большую частоту проверки фенилаланина в крови или посещений врача.Процесс перехода включает не только переход больных от педиатрического к терапевтическому наблюдению, но и переход ответственности от родителей к пациентам. Путь к бОльшей самостоятельности обычно начинается примерно в 12 лет с переходом в отделение для взрослых в возрасте 16 лет. Амбулаторные приемы включают ведение медицинской и диетической истории, сбор антропометрических данных, таких, как индекс массы тела, физическое и неврологическое обследование, особенно наблюдение за клиническими признаками токсичности фенилаланина и дефицита питательных веществ (в том числе фенилаланина), а также обсуждение деталей лечения и результатов (например, неврологических и психиатрических проблем, поведения и настроения). …Клинические симптомы дефицита питательных веществ проявляются не так часто и, в основном, выражаются дефицитом витамина В12 (если употребление микроэлементов и витаминов, которые обычно добавляют к аминокислотным добавкам, прекращается или осуществляется частично вместе с диетой без употребления мяса). Частота возникновения остеопении и остеопороза при ФКУ ненамного выше, по сравнению со средними показателями, и только одно исследование показало, что существует повышенный риск переломов. Дальнейший врачебный надзор рекомендуется производить с применением DEXA-сканирования (денситометрии) один раз во время позднего подросткового возраста. Если результаты в норме, то в повторном сканировании нет необходимости. Если результат не в норме, необходимо повторить обследование с или без замены лечения через год. Кроме того, дефицит питательных микроэлементов (селен, цинк, коэнзим Q10 и L-карнитин) связывают с оксидативным стрессом при ФКУ, а оксидативный стресс связывают с ненадлежащим метаболическим контролем. Однако, при с отсутствии клинических симптомов, связанных с оксидативным стрессом и отсутствием повышенного оксидативного стресса при наличии достаточного метаболического контроля, мы не рекомендуем проводить плановый биохимический мониторинг оксидативного стресса.

Плановые нейрокогнитивные анализы необходимо проводить в возрасте от 12 до 18 лет всем больным, так как в этом возрасте назначается лечение для поддержания уровня фенилаланина в крови и происходят изменения в жизни (в том числе смена школы, жизненной ситуации, работа и самостоятельная жизнь). … Регулярная профессиональная (медицинская) поддержка здоровья может быть необходима в течение всей жизни, чтоб способствовать нормальному, здоровому режиму с позитивным восприятием диеты с низким содержанием фенилаланина.

Особые условия

В рамках лечения ФКУ некоторые особые условия требуют очень специфичной стратегии лечения. Эти группы включают в себя материнскую ФКУ, поздно диагностированную или не леченную ФКУ. Лечение женщин с ФКУ также направлено на предотвращение влияния высоких концентраций материнского фенилаланина на плод, так называемый синдром материнской ФКУ. Концентрация фенилаланина в крови в норме должна поддерживаться в диапазоне 120 - 360 мкмоль/л, начиная с момента зачатия. Поддержка этих концентраций обуславливает необходимость непрерывного обучения в течение пред подросткового, подросткового и зрелого возраста.

Контрацептивные методы необходимо прекращать только после того, как будут достигнуты стабильные концентрации фенилаланина в пределах целевого диапазона в течение, по крайней мере, 2-х недель, таким образом предотвращая увеличение или снижение целевого диапазона стойкой концентрации фенилаланина. Потребление фенилаланина необходимо немедленно увеличить на 50-100 мг в день, если фенилаланин в крови составляет 120 мкмоль/л или меньше в любое время по время беременности. Однако, лечение не требуется, если концентрация фенилаланина в необработанной крови менее 360 мкмоль/л. Стабильный прирост веса во время беременности улучшает результат, но необходимо контролировать потребление калорий, чтоб оно было правильным, а не чрезмерным.

… Женщинам с незапланированной беременностью следует прийти на консультацию к врачу в течение 24 часов, чтоб как можно быстрее начать диетотерапию. …Терапия может быть осложнена из-за тошноты, которая может потребовать корректировки диеты, например, небольшие и частые приемы пищи с низким содержанием белка и перекусы, зондовое питание, безопасная противотошнотная терапия и прием препаратов для снижения кислотности (желудка).

Концентрация фенилаланина в крови должна проверяться не реже одного раза в неделю до беременности (при планировании беременности) и, по крайней мере, два раза в неделю во время беременности. Эта проверка требует, чтоб лаборатории могли быстро обрабатывать и предоставлять результаты анализов. Если концентрации фенилаланина в крови выше целевого диапазона (120-360 мкмоль/л), беременность может быть с повышенным риском и потребуется УЗД плода на 18-22 неделях беременности со скринингом развития органов.

Добавки аминокислот обычно обеспечивают достаточное количество тирозина (доза должна составлять не менее 6 г в сутки). Мы рекомендуем принимать 400мкг фолиевой кислоты при планируемом зачатии и в течение 12 первых недель беременности.

Мы рекомендуем грудное вскармливание и не считаем, что существуют противопоказания для грудного вскармливания при материнской ФКУ, но согласно клинической практике, грудное вскармливание для ребенка с ФКУ, мать которого также больна ФКУ, требует пристального контроля относительно концентраций фенилаланина как у матери, так и у ребенка.

Пациенты с ФКУ, которым ее поздно диагностировали, либо пациенты с нелеченной ФКУ, особенно во время сбоя скрининга новорожденных, либо из-за отсутствия скрининга или лечения (например, у иммигрантов), также требуют особого внимания. Пациенты с ФКУ, которым ее поздно диагностировали, могут улучшить свой IQ с помощью лечения, также облегчить судорожные состояния и поведение, которые проявляются у пациентов с нелеченной ФКУ. Таким образом, независимо от возраста, мы рекомендуем идентифицировать таких пациентов. Лечение больных с поздно установленным диагнозом ФКУ (возраст до 7 лет) всегда следует определять индивидуально, в отличие от пациентов с нелеченной ФКУ (пациенты старше 7 лет без лечения). В начале терапии шестимесячное пробное лечение необходимо начать до оценки результатов (в том числе двигательной функции (уменьшение кивков и спастичности) и поведения (менее неспокойный и раздражительный, более бодрый и чувствительный, менее агрессивный со снижением частоты и тяжести самоагрессии), но дополнительные данные необходимы, чтоб дать четкие рекомендации по уходу за поздно диагностированной или нелеченной ФКУ.

Выводы и направления дальнейших исследований

Для того, чтоб установить стандарт лечения для всех пациентов с ФКУ в Европе, мы разработали этот Первый перечень европейских принципов диагностики и лечения на основании наивысшего качества имеющихся данных. Мы определили, относительно чего нам необходимо проводить дальнейшие исследования, чтоб в будущем определить наилучшие методы лечения.

Оптимизация всех текущих стратегий лечения имеет важное значение и направлена на взрослых и возрастных пациентов для определения их трудностей, а также любых объясняемых патофизиологических механизмов. С помощью таких стратегий лечения можно будет контролировать концентрации фенилаланина в крови за счет использования фенилаланина амиаклиазы, модифицированной полиэтиленгликолем, новых шаперонов и лечения генами. Другие методы лечения, возможно, непосредственно влияют на метаболизм головного мозга, как например, использование больших нейтральных аминокислот. Оба гликомакропептида и большие нейтральные аминокислоты уже используют в некоторых странах, но это требует дальнейших доказательств безопасности их использования и безопасности.

Одним из направлений дальнейших разработок является разработка прибора для домашнего контроля уровня фенилаланина в крови.

…Наличие прибора для домашнего контроля может оптимизировать результаты лечения, потому что более короткое время обработки анализа концентрации фенилаланина в крови может помочь пациентам улучшить контроль фенилаланина.

Основные рекомендации по лечению разных возрастных групп

Основные рекомендации по лечению разных возрастных групп
 Детский возраст (менее 12 лет)Подростковый возраст (12-18 лет)Взрослый возраст (более 18 лет), кроме материнской ФКУМатеринская фенилкетонурия
Амбулаторный приемКаждые 2 месяца в возрасте 0-1 год и два раза в год в возрасте 1-12 лет, с учетом точного клинического и метаболического контроля; дополнительное посещение по назначению врачаДва раза в год с учетом точного клинического и метаболического контроля; дополнительное посещение по назначению врачаОдин раз в год с учетом точного клинического и метаболического контроля; дополнительное посещение по назначению врачаОдин раз в каждый триместр с учетом точного клинического и метаболического контроля; дополнительное посещение по назначению врача
Клиническая оценка питанияОценка питания (пищевой дневник в течении 3-х дней или за 24 часа), антропометрические параметры (вес, рост, индекс массы тела) а также клинические признаки дефицита микроэлементов и фенилаланина (особенно анорексия, вялость, аллопеции и сыпь в промежности)Оценка питания (пищевой дневник в течении 3-х дней или за 24 часа), антропометрические параметры (вес, рост, индекс массы тела) а также клинические признаки дефицита микроэлементов и фенилаланина при каждом амбулаторном приемеОценка питания (пищевой дневник в течении 3-х дней или за 24 часа), антропометрические параметры (вес, рост, индекс массы тела) а также клинические признаки дефицита микроэлементов и фенилаланина каждые 12-24 месяцаОценка питания (пищевой дневник в течении 3-х дней или за 24 часа) и веса при каждом амбулаторном приеме
Оценка метаболического контроляОценка потребления фенилаланина раз в неделю в возрасте 0-1 год и один раз в две недели в возрасте 1-12 лет; увеличение частоты по назначению врача. Аминокислоты плазмы один раз в годОценка потребления фенилаланина раз в месяц; увеличение частоты по назначению врача. Аминокислоты плазмы один раз в годОценка потребления фенилаланина раз в месяц; увеличение частоты по назначению врача. Аминокислоты плазмы один раз в годПеред зачатием: еженедельно. В период беременности: два раза в неделю; увеличение частоты по назначению врача. Аминокислоты плазмы один раз в год
Биохимическая оценка питанияЕжегодное измерение в плазме гомоцистеина или метилмалоновой кислоты или обоих, гемоглобина, среднего объема эритроцитов и феритина; всех остальных микроэлементов (витаминов и минералов, включая кальций, цинк и селен) либо гормонов (паратиреоидного гормона) по клиническим показаниямЕжегодное измерение в плазме гомоцистеина или метилмалоновой кислоты или обоих, гемоглобина, среднего объема эритроцитов и феритина; всех остальных микроэлементов (витаминов и минералов, включая кальций, цинк и селен) либо гормонов (паратиреоидного гормона) по клиническим показаниямЕжегодное измерение в плазме гомоцистеина или метилмалоновой кислоты или обоих, гемоглобина, среднего объема эритроцитов и феритина; всех остальных микроэлементов (витаминов и минералов, включая кальций, цинк и селен) либо гормонов (паратиреоидного гормона) по клиническим показаниямЕжегодное измерение в плазме гомоцистеина или метилмалоновой кислоты или обоих, гемоглобина, среднего объема эритроцитов и феритина; всех остальных микроэлементов (витаминов и минералов, включая кальций, цинк и селен) либо гормонов (паратиреоидного гормона) по клиническим показаниям
Плотность костиИзмерение минеральной плотности кости (МПК) показано только если присутствуют определенные клинические причины, либо когда пациенты особенно склонны к появлению метаболических заболеваний костейПервое измерение МПК необходимо сделать в течение позднего подросткового периода; если показатели МПК не в норме (с или без смены лечения) следует повторить через 1 год; если результаты как и ранее низкие, но стабильные, измерять еще годно МПК нет необходимости. Если МПК в норме, повторять измерение нет необходимости. Дальнейшие исследования необходимы только при наличии клинических причинИзмерение минеральной плотности костей (МПК) показано только, если существуют определенные клинические причины либо когда пациенты особо склонны к появлению метаболических заболеваний костейНе указано
Нейрокогнитивная оценкаПроведение нейрокогнитивного тестирования только при наличии показанийТестирование в возрасте 12 лет. Предлагаемые области для тестирования токсичного влияния фенилаланина – это IQ, функционирование восприятия или зрительно-пространственной ориентации, EF (разделяется на ингибиторный контроль, кратковременную память и когнитивную гибкость) та двигательный контроль. Дополнительные нейрокогнитивные тесты по назначению врачаТестирование в возрасте 18 лет. Предлагаемые области для тестирования токсичного влияния фенилаланина – это IQ, функционирование восприятия или зрительно-пространственной ориентации, EF (разделяется на ингибиторный контроль, кратковременную память и когнитивную гибкость) та двигательный контроль. Дополнительные нейрокогнитивные тесты по назначению врачаНе указано
Обследования при расстройствах адаптивных функций (например, клинические значительные поведенческие расстройства)Ежегодное клиническое обследование или обсуждениеЕжегодное клиническое обследование или обсуждение; скрининг в возрасте 12 летЕжегодное клиническое обследование или обсуждение; скрининг в возрасте 18 летНе указано
Неврологическое исследованиеПри появлении нейродегенерацииПри появлении нейродегенерацииЕжегодное клиническое обследованиеНе указано
Исследование психосоциального функционирования и благополучия, а также качества жизни, связанные со здоровьемЕжегодное клиническое обследование или обсуждение; один раз в детском возрасте. Проведение опроса качества жизни относительно заболевания ФКУЕжегодное клиническое обследование или обсуждение; один раз в детском возрасте. Проведение опроса качества жизни относительно заболевания ФКУЕжегодное клиническое обследование или обсуждение; один раз в детском возрасте. Проведение опроса качества жизни относительно заболевания ФКУДополнительная помощь может понадобиться женщинам, которые не могут забеременеть
Психиатрическое исследованиеПри появлении симптомов психического расстройстваПри появлении симптомов психического расстройстваПри появлении симптомов психического расстройстваНе указано
Исследование нейровизуализации (МРТ)При наличии неожиданного протекания заболевания и/или неожиданного неврологического расстройстваПри наличии неожиданного протекания заболевания и/или неожиданного неврологического расстройстваПри наличии неожиданного протекания заболевания и/или неожиданного неврологического расстройстваНе указано
Исследования, соответствующие для возрастной группы   УЗД на 18-22 неделях беременности со скринингом развития органов (особенно при отсутствии оптимального метаболического контроля). Эхокардиография у всех пациентов детского возраста, которые были зачаты женщинами либо с высокой концентрацией фенилаланина в крови, либо без постоянного контроля фенилаланина в крови матери во время беременности.

Внимание! Все фразы и слова, выделенные жирным курсивом – от Елена Погребная 11.03.2017 г