Фенілкетонурія. Загальна інформація
Фенілкетонурія (ФКУ) - спадкове захворювання, в основі якого лежить порушення амінокислотного обміну. ФКУ поєднує кілька генетично гетерогенних форм порушення обміну фенілаланіну (ФА), схожих за клінічними ознаками (Додаток 1). Це класична ФКУ, обумовлена дефіцитом фенілаланін-4-гідроксилази (ФАГ), та атипові форми ГФА, що зв'язані з порушенням синтезу тетрагідробіоптеріну (ВН4), коферменту, який бере участь у процесах гідроксилювання ароматичних амінокислот, у тому числі фенілаланіну і тирозину. Міжнародна база даних 133 лабораторій повідомляє середню граничну концентрацію для ФА - в межах 65-234 мкмоль/л( 1,08мг/% - 3,9мг/%) і співвідношення ФА/ТИР > 3 як не норма Дефіцит ФАГ є аутосомно-рецісівним порушенням. Ген розташований на хромосомі 12q23.1. Описано більше ніж 500 різних мутацій в гені ФАГ, більшість є точковими мутаціями, але також спостерігаються делеції, дуплікації і інсерційні мутації. Більшість місенс - мутацій призводять до аномального скупчення білків ФАГ, підвищеному білковому обміну та/або зниженню активності.
Позитивний досвід лікування хворих на класичну ФКУ дієтою з обмеженням ФА, є доказом того, що накопичення ФА і продуктів його аномального метаболізму є ключовою ланкою в патогенезі ураження центральної нервової системи при даній патології. Раннє виявлення ФКУ у новонароджених, своєчасне і правильне ведення таких хворих з перших днів життя має вирішальне значення, тому що попереджає затримку розумового розвитку дітей. Але, навіть у пацієнтів, яким проводилося лікування з народження, можуть з'являтися неврологічні та психологічні проблеми. Навіть важко розумово відсталі дорослі з пізно діагностованим дефіцитом ФАГ показують поліпшення поведінки при зниженні рівня ФА крові. Вагітність представляє особливу проблему для жінок з дефіцитом ФАГ, так як високі рівні ФА токсичні для мозку плоду і разом з іншими тератогенними ефектами призводять до встановлення синдрому материнської ФКУ. Поява даних про токсичні ефекти підвищеного материнського ФА на розвиток плоду, призвело до висновку про необхідність лікування даного захворювання протягом усього життя.( Phenylalanine hydroxylase deficiency: diagnosis and management guideline Jerry Vockley MD, PhD1.2, Hans C.Andersson, MD 3)
1.8 Епідеміологічна інформація
За даними неонатального скринінгу, поширеність ФКУ в різних регіонах України коливається від 1:4500 до 1:10000, у середньому частота даного захворювання серед немовлят складає 1:7697 (2008 г) - 1:7027 (2010). Найбільш часто зустрічається класична форма ФКУ, при якій дієтотерапія є єдиним ефективним методом лікування, на частку «атипових» форм захворювання припадає 1- 3 % випадків (Додаток 2).
Клінічні ознаки ФКУ досить довго можуть носити неспецифічний характер, що значно погіршує можливість своєчасної їх діагностики. Пізня діагностика, в свою чергу, призводить до повної маніфестації ФКУ, до інвалідизації, а рання діагностика і адекватне лікування зупиняють порушений метаболізм, спрямовуючи його в нормальне русло за рахунок патогенетичної терапії. Програма діагностики ФКУ повинна містити в собі скринінг тести, тонкошарову хроматографію (ТШХ) АК, високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ), газорідинну хроматографію - тандемну мас-спектрометрію (ТМС), молекулярну та ензимодіагностику. Додаткові дослідження необхідні, щоб визначити причину підвищеного ФА в крові і повинні включати аналіз обміну птерінів. Генотипування ФАГ призначається для поліпшеного планування лікування. Визначення ферментативної активності ФАГ досліджується тільки в тканинах печінці та нирок, тому не підходить для скринінгу ФКУ.
В. Додатки
Додаток 1
до уніфікованого клінічного протоколу
первинної та вторинної (спеціалізованої)
медичної допомоги «Фенілкетонурія»
Класифікація порушень обміну ФА
Тип | Назва хвороби | Причина хвороби |
1 | Класична фенілкетонурія | Відсутність фенілаланін-4-гідроксилази |
Атипові (пов'язані з недостатністю кофакторів) форми фенілкетонурії | ||
2 | Недостатність факторів біосинтезу тетрагідробіоптерину | Відсутність чи недостатність гуанозин-5-тріфосфатціклогідролази І (GTPCH І), 6-пірувоіл-тетрагідроптерінсінтази (PTPS), сепіаптерінредуктази (SR) |
3 | Недостатність факторів регенерації (рециклінгу) тетрагідробіоптерину | Відсутність чи недостатність птерін-4а-карбіноламіндегідратази (PCD) і дігідроптерідінредуктази (DHPR). |
Інши види гіперфенілаланінемій | ||
4 | Стійка гіперфенілаланінемія | Зниження активності фенілаланін-4-гідроксилази |
5 | Короткочасна, легка (транзиторна) гіперфенілаланінемія | Недостатність гідроксилази в період розвитку |
6 | Материнська фенілкетонурія | Ферментна недостатність в залежності від первинного порушення обміну |
7 | Стійка гіперфенілаланінемія та тирозинемія | Катаболізм тирозину |
8 | Тирозинемія новонароджених | Недостатність n-гідроксифеніл-піруватгідроксилази |
Класифікація порушень обміну ФА в залежності від рівнів ФА:
Тип | Порушення обміну фенілаланіну | Концентрація фенілаланіну у крові (мг/%) | Дефектний фермент |
1 | Класична фенілкетонурія | > 20,0 | Відсутність фенілаланін-гідроксилази |
Інши види гіперфенілаланінемій | |||
2 | Недостатність дигідроптеридин редуктази | 15,0-20,0 | Відсутність чи недостатність дигідроптеридинредуктази |
3 | Недостатня функція дигідробіоптерину | 15,0-20,0 | Порушення у системі синтезу дигідробіоптерину |
4 | Стійка гіперфенілаланінемія | 15,0-20,0 | Зниження активності фенілаланін-гідроксилази |
5 | Короткочасна, легка (транзиторна) гіперфенілаланінемія | 2,5-15,0 | Недостатність гідроксилази в період розвитку |
6 | Стійка гіперфенілаланінемія та тирозинемія | 15,0-20,0 | Катаболізм тирозину |
7 | Тирозинемія новонароджених | 2,5-15,0 | Недостатність n-гідроксифеніл-піруватгідроксилази |