Рекомендации по лечению фенилкетонурии
Дорота Коричинска, Институт матери и ребенка, Польша
Фенилкетонурия - модель генетического заболевания, в котором ранняя диагностика и лечение позволяют предупредить наступление клинических признаков болезни.
Диагностика фенилкетонурии
История
1934 - Asbjørn Følling – первое описание болезни
1953 –dr Horst Bickel – лечение диетой с малым содержанием фенилаланина
1962 – dr Robert Guthrie - микробиологический тест - определение концентрации фенилаланина в пробе крови, взятой на тонкую фильтровальную бумагу
1965 – Институт Матери и Ребенка в Варшаве – начало скрининга новорожденных по ФКУ
70-тые годы - тест Guthrie обязательный во всей стране
Определение уровня фенилаланина в скрининге
Нормальный уровень фенилаланина в крови ≤ 2 мг % ( ≤ 120 μmol/l )
Гиперфенилаланинемия - уровень фенилаланина в крови > 2 мг ( > 120 μmol/l
Причины возникновения фенилкетонурии и гиперфенилаланинемии
первичный дефицит гидроксилазы фенилаланина (PAH) – 98% ФКУ
• дефицит BH4-тетрагидробиоптерина – 2% ФКУ
• недоношенность
• тирозинемия
• галактоземия
• недостаточность печени
• полное парентеральное питание
Фенилаланин, тирозин в крови (лучше методом тандемной спектрометрии мас)
* ↑ фен, ↑ тирозин
тирозинемия?
нарушение функции печени?
* ↑ фен, тирозин – норма. Исключить нетипичную (злокачественную) ФКУ:
- активность редуктазы двугидроптеридиновой (DHPR) в сухой капле крови
- профиль биоптерина в моче
- тест нагрузки BH4
- диагностика молекулярная (> 600 мутации)
Принципы диетотерапии при фенилкетонурии
Исключение продуктов содержащих большое и среднее количество фенилаланина
Потребление продуктов с низким содержанием фенилаланина
Синтетическая смесь аминокислот (формула) не содержащая фенилаланина – основной источник белка (Dixon 1994)
Как лечить фенилкетонурию?
- фенилаланин ≤ 7 мг% (6 мг%) не нуждается в лечении – наблюдение!
- фенилаланин > 7 мг% (6 мг%) – низкофенилаланиновая диета
Дефицит BH4 - фармакологическое лечение
* ФА >10 мг% (600 цмол/л) - начало лечения так быстро как это возможно после окончяния диф. диагностики, не позже 21 дня после рождения! Не позже 7-10 дня после рождения! (Virginia Sсhuett. U.S. PKU Screening and Treatment Guidelines)
* ФА 7 -10 мг% (420 -600 цмол/л) - контроль уровния фен несколько раз в течение следующих дней – фен > 7 (6) мг% (420 (360) цмол/л) - лечение. ВАЖНО! Исключить недостаточностьтетрагидробиоптерина (BH4) !
Введение диеты в период новорожденности проходит в три этапа:
1 этап - начало лечения в больничных условиях
- продолжительноть госпитализации 3-14 дней, в среднем 7 дней
- 3,0-3,5 г белка/кг веса
- ежедневный контроль содержания ФА в крови
- 4±3 дня – период нормализации уровния ФА в крови
* ФА >15 мг% (>900 µмол/л)
- 2-3 дня диета не содержащая фенилаланина (только phe-free formula)
- уровень ФА < 15 мг% (< 900 µмол/л ) – введение источнинка фенилаланина, в среднем 15-18 мг/кг массы тела (phe-free formula + грудное молоко или молочная смесь)
* ФА < 15 мг% (< 900 µмол/л ) - без периода ”нулевой” подачи фенилаланина
- суточноё потребление фенилаланина ок. 15-18 мг/кг массы тела (phe-free formula + грудное молоко или молочная смесь)
(аминокислотные смеси не содержащие фенилаланина: Milupa PKU-1-Mix, Milupa PKU-1, XP Analog LCP)
2 этап
– постепенное увеличение содержания фенилаланина в диете до 40-45 мг/кг веса/сутки)
препараты без фенилаланина с добавлением питания матери или молочными смесями
- 3 этап – диета с потреблением фенилаланина устаналивается индивидуально в зависимости от личной толерантности фенилаланина.
Рекомендации по потреблению белка из формул:
0 – 1 год жизни 2,5 – 3,0 г/кг веса ( 2,0-2,4 г/кг веса)
1 – 3 года жизни 1,8 – 2,5 г/кг веса (1,44-2,0 г/кг веса)
4 – 10 лет жизни 1,7 – 2,0 г/кг веса (1,36-1,6 г/кг веса)
10 – 15лет жизни 1,1 – 1,5 г/кг веса (0,88-1,2г/кг веса)
> 15 лет жизни 1,0 – 1,3 г/кг веса (0,8-1,04 г/кг веса)
Беременные женщины с ФКУ
I триместр 1,1 г/кг веса
II триместр 1,2 – 1,3 г/кг веса
III триместр 1,4 – 1,5 г/кг веса
Рекомендуемое потребление энергии в сутки:
0 – 1 год жизни 120 – 130 ккал/кг веса
1 – 3 года жизни 1100 – 1250 ккал
4 – 6 лет жизни 1400 – 1600 ккал
7 - 9 лет жизни 2000 – 2200 ккал
10 - 12 лет жизни 2200 – 2500 ккал
> 15 лет жизни 2200 – 2500 ккал
Рекомендуемое потребление фенилаланина в сутки:
Индивидуальная толернтность фенилаланина
Оценка эффективности лечения
Модификация суточного потребления фенилаланина в зависимости от уровней этой аминокислоты в крови пациента
Частота контрольного исследования концентрации фенилалнина в зависимости от возраста
- физическое, умственное и направленное развитие
- биохимические показатели
Контроль лечения фенилкетонурии
Уровень ФА в крови (фильтровальная бумага)
0-12 месяц жизни – еженедельно
1-3 год жизни – каждые 2 недели
> 3 года жизни –ежемесячно
во времия беременности – 2х в неделю
Рекомендуемые уровни ФА в крови (Европейская федерация ФКУ 2000)
0-12 год жизни - ФА 2 – 6 мг%
> 12 года жизни - ФА 2 -15 мг%
желательно 2-10 мг %
Контроль лечения
Периодический амбулаторный контроль
(врач, диетврач, психолог, биохимические анализы: фенилаланин, тирозин, общий анализ крови, уровень общего белка в крови, оценка физического и психического развития)
0-36 месяц жизни – каждые 3 месяца
3-7 год жизни – каждые 6 месяцев
> 7 года жизни – ежегодно
ВСЕГДА ПО НЕОБХОДИМОСТИ
Регулярные контрольные визиты в консультации
оценка состояния и развития младенца (ежемесячно),
текущие мониторинги диеты (ежемесячно),
регулярные контроли концентрации фенилаланина в крови
- сначала 2 раза в неделю, затем
- каждые 1-2 недели до 6 месяца жизни, позднее
- Каждые 2-4 недели до окончания 1 года жизни, а затем
- ежемесячно или чаще в зависимости от изменений в диете
после окончания 1 года жизни визиты каждые 3-6 месяцев
диета с низким содержанием фенилаланина,
цель – стабильные коцентрации фен в сыворотке крови:
2–6мг% - до 12 года жизни,
2–12мг% – до 18 года жизни,
2-20мг % - взрослые (данные немецкие)
Клинические проявлени злокачественной фенилкетонурии
тяжелые и быстро прогрессирующие неврологические наушения (несмотрия на нормальный уровень ФА в крови вследстве диетотерапии)
- гипотония
- спастический синдром
- атаксия
- нарушение глотания
- беспокойство
- прогрессирующая умственная отсталость
тяжело купирующиеся приступы судорог – наиболее характерные (до 3 мес. жизни признаки заболевания могут отсутствовать!)
Уровни фенилаланина нехарактерные!
- высокие – как в классической ФКУ
- низкие - как в мягкой гиперфенилаланинемии.
Прогрессирующее повреждение нервной системы в злокачественной ФКУ может вести к смерти ребенка, если заболевание не будет обнаружено и не будет применено соответствующее лечение.
Лечение злокачественной фенилкетонурии
Диета с низким содержанием фенилаланина или BH4 1,0 - 5,0 мг/кг массы/в сутки +
Прекурсоры невротрансмиттеров: L-DOPA 7,5 - 12,0 мг/кг массы/24 ч
новорождённые 1 – 3 мг/кг массы/24 ч
дети грудного возраста 4 – 7 мг/кг массы/24 ч Carbidopa 0,5 - 1,0 мг/кг массы/24 ч
5 OH Tryptofan 4,0 - 8,0 - 10,0 мг/кг массы/24 ч
B дефиците DHPR
- диета с ограничением фенилаланина
- фолиевая кислота 15 мг/24 ч ,
- L-dopa и 5-OH tryptofan необходимо вводить очень медленно, постепенно увеличивая дозу, не более чем 1 мг/кг в течение ряда дней/недель
Статистика фенилкетонурии в Польше
В Поликлинике Метаболических Заболеваний ИМиР (Польша) наблюдается
* В общем – ok. 780 больных
- мягкая гиперфенилаланинемия – 172 человек
- классическая фенилаланинемия - 595 человек
- злокачественная гиперфенилаланинемия -
дефицит BH4 – 12 человек
Дети с ГФА, рожденные в 2010 году:
В общем – 26 новорождённых
(полная диагностика: общие анализы крови, фен/тир; двугидроптериновая редуктаза DHPR, тест нагрузки BH4, профиль выделенных из мочи биоптеринов)
- 10 детей – классичеслая ФКУ
- 1 ребёно - мягкая ФКУ
- 12 детей – мягкая ХФА
- 1 ребёнок – дефицит PTPS
- 2 детей - переходная гиперфенилаланинемия
"Потерянные" случаи - причины
Рождённые дома
Ранняя выписка из больницы
Ошибка в подписи пробы (один код на пробе, другой код приклеен в детской книжке)
Забыли взять пробу крови
Потерия пробы крови по пути в лабораторию
Проба крови взята от одного ребёнка на несколько бумаг
Рекомендации
Необходимость проведения скрининга всей популяции новорожденных.
Проведение диагностики разными методами в каждом случае гиперфенилаланинемии.
Начало диеты с низким содержанием фенилаланина как можно раньше, оптимально до исполнения 21 суток жизни ребенка.
Начало лечения сразу при уровнях фенилаланина > 10 мг %, или после нескольких дней ежедневного контроля, если концентрация фенилаланина удерживается в пределах 7-10 мг %
Проведение лечения на основе современных препаратов без фенилаланина согласно определенным схемам, с учетом в каждом случае индивидуального потребления фенилаланина.
Регулярный мониторинг избранных биохимических показателей в крови больного (например, концентрации фенилаланина, тирозина, цельного белка) а также психического и физического развития больных.
Лечение девушек и женщин до зачатия, а также в течение всего периода зачатия, из-за вредного действия высокой концентрации фенилаланина на развитие плода.
Продолжение лечения и мониторинг лечения больных взрослых.
Недостаток однозначных лечебных рекомендаций для взрослых
„Исчезание” пациентов после окончания 18 года жизни
Проблема материнской фенилкетонурии
Проблема остеопороза при длительной диете
Низкий уровень акцептации („compliance”) у подростков и взрослых обусловлен чрезвычайной обременительностью лечения
(правильно лечится меньше, чем 20% взрослых больных)